Oltre a Harrison Ford e John Rhys-Davies, il cast di Indiana Jones e il Quadrante del Destino include Phoebe Waller-Bridge nei panni di Helena, la nipote di Indiana Jones, Mads Mikkelsen in quelli dell'ex nazista J¨¹rgen Voller, mentre Shaunette Renee Wilson interpreta l'agente governativo Mason. Boyd Holbrook sar¨¤ il braccio destro di J¨¹rgen Voller. A completare il cast ci sono anche Antonio Banderas nel ruolo di Renaldo, alleato di Indiana Jones, e Thomas Kretschmann nei panni del cattivo colonnello Weber.
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